当初はレキシントン級巡洋戦艦として建造が開始されたが、ワシントン海軍軍縮条約に基づき巡洋戦艦としての工事は中止され、姉妹艦サラトガと共に航空母艦へと改造された。
ワシントン海軍軍縮条約下、レキシントンおよび同型艦のサラトガ (USS Saratoga, CV-3) の両艦は基準排水量33,000トンと公表されたが、実際の基準排水量は36,000トン、満載排水量は40,000トン以上あったという。完成時には、世界最大の空母であった。同世代の空母赤城や加賀が試行錯誤と大改装を繰り返して太平洋戦争に臨んだのに対し、レキシントン級は小規模な改造のみで第二次世界大戦に参加した。もともとが巡洋戦艦として設計されたため空母としても速力は十分であり、大きな飛行機搭載能力と併せて世界最優秀の空母であった。ただしレキシントン級は密閉式格納庫を採用していたが、アメリカ海軍通算4番目の空母レンジャー（USS Ranger, CV-4）と、同艦をさらに発展させたヨークタウン級航空母艦は開放式格納庫となっている。1941年（昭和16年）12月8日の真珠湾攻撃時、レキシントンはミッドウェー島に航空機を輸送する任務についており、真珠湾攻撃から逃れることが出来た、以降の太平洋戦争では、まずハワイ周辺の哨戒や作戦に従事する。1942年（昭和17年）2月よりウィルソン・ブラウン提督が指揮する第11任務部隊の中核として南太平洋や珊瑚海で活動し、2月下旬のニューギニア沖海戦に参加、ラバウル航空隊と交戦した。つづいて第17任務部隊（英語版）の空母ヨークタウン（USS Yorktown, CV-5）と共にラエ・サラモアへの空襲を実施する。この時期の“レディ・レックス”は不敗のシンボルとして安心感を与えた。ヨークタウンは南太平洋に残って哨戒を続けたが、レキシントンは真珠湾に帰投して対空火器の増設を行った。5月7日、ヨークタウンとレキシントン攻撃隊は軽空母祥鳳を撃沈した。翌8日、MO機動部隊の第五航空戦隊（瑞鶴、翔鶴）艦上機（攻撃隊指揮官：翔鶴飛行隊長高橋赫一少佐）による空襲を受け、ヨークタウンに爆弾1発が命中、レキシントンに爆弾2発と魚雷2本が命中する。レキシントンは応急修理に努めたが、気化燃料が爆発して大火災となり、駆逐艦フェルプスにより雷撃処分された。